研究紹介

がん研究 スポットライト

がん細胞と免疫細胞の相互作用を徹底的に解明し新規治療の開発につなげる
抗がん剤も自然免疫の活性化に貢献していた

抗腫瘍免疫応答活性とはどういうメカニズムですか?

免疫細胞はウィルスや細菌を異物(他者)と認識することで、リンパ球を活性させて異物を排除する機構が働きます。がん免疫研究の発端も、さまざまな遺伝子変異が認められるがん細胞も免疫細胞は排除するだろうという考え方にありました。これを「抗腫瘍免疫応答活性」と呼んでいます。

がん免疫の研究が進むにつれて、がん細胞が実はさまざまな免疫抑制機構を備えていて、そのせいで有効な免疫応答が妨げられているという考え方が登場しました。しかも前述したように、免疫細胞ががん活性のサポート役に悪性転換することもわかってきました。手術や化学療法では治癒が厳しい患者さんが「がん免疫療法」に期待する声はもちろん無視できませんが、がん組織にあるがん細胞と免疫細胞とのコミュニケーションを調節する分子メカニズムを根本的に解明しないことには、有効な免疫療法は実現しないと私は思っています。

一方で、一部の抗がん剤が免疫応答活性を起こすという報告が以前からありました。マウスの実験ですが、大腸がんで使うオキサリプラチンやリンパ腫に使われるシクロフォスファミドなどの抗がん剤を少量投与すると、腫瘍内のリンパ球が増えたり活性化するという報告がされていますが、そのメカニズムが実はよくわかっていませんでした。それが最近になって、自然免疫を活性化するとリンパ球も活性するらしいことがわかり、自然免疫が活性する場としてのマクロファージや樹状細胞などのミエロイド細胞の重要性に注目が集まっているのです。

抗がん剤に抗腫瘍免疫応答活性の働きがあるのですか?

抗がん剤で抗腫瘍免疫活性が起きているというイメージは描きづらいかもしれませんね。一般に、抗がん剤を投与すれば(正常な)骨髄細胞も死んでしまいます。骨髄細胞の増殖が抑えられて白血球が減ったり貧血などの症状が出るというのが多くの人が描くイメージで、免疫が抑制されていると考えるのが自然だと思います。ところが、ある種の抗がん剤では免疫が活性化されることがわかってきたのです。

抗がん剤の投与によって死んだ細胞からはDNA(核酸)とHMGBという炎症性タンパク質が出てきます。このタンパク質は文字通り炎症を引きこしやすい物質で、ふだんは細胞内に閉じ込められていますが、細胞死により細胞外へいっきに放出され、樹状細胞やマクロファージなどのミエロイド細胞に盛んに取り込まれます。するとHMGBは自然免疫のレセプターであるトール様受容体(toll like receptor:TLR)と非常に親和性が高いため、TLRとくっつくことで自然免疫の活性を起こし、インターフェロンやIL-12といった(少なくともマウスの系では)抗腫瘍活性をもつサイトカインを出すのです。その結果として、腫瘍の縮退化につながるわけです。
つまり抗がん剤の投与により、確かにがん細胞のほかに正常な細胞も殺してしまうけれど、そのとき実は同時に自然免疫の活性化も起こっていて、その両面からがんの縮退化が起こっていることが最近わかってきたのです。

いま挙げたのはマウスの系で解明されたメカニズムですが、最近は、いろいろある自然免疫の経路の一部が遺伝的に活性化しにくい人がいることがわかってきました。たとえばマクロファージや樹状細胞の表面にあるTLR-4という遺伝子の発現が非常に弱い人は、抗がん剤の奏効率が低い(=抗がん剤が効きにくい)ために生存率も低いことをフランスのKroemer(クレーマー)博士とZitvogel(ヴィトボーゲル)博士のグループが2007年に発表しています。抗がん剤の効果が、実は直接的な細胞死だけではなく、免疫活性に左右されているということが明らかになってきたのです。

とはいえ現実には、抗がん剤を投与した患者さんに本当に免疫活性が起こっているかを確かめる方法はありません。ですからどうしても、患者さんはがん免疫療法やがんワクチンに期待してしまうことになるわけですが、それがむしろ抗腫瘍応答活性にブレーキをかけていないだろうか、ということで私は研究テーマの②をスタートさせました。

注釈
【オキサリプラチン】
進行・再発の大腸がんに使う治療薬。商品名エルプラット
【シクロフォスファミド】
悪性リンパ腫や乳がんに使われる抗がん剤。商品名エンドキサン
【自然免疫】
免疫には2種類あり、生体が生まれながらに備えている自然免疫と、生後に外部から侵入した異物(抗原)によって備わっていく獲得免疫がある
【樹状細胞】
1973年に米・ロックフェラー大学のスタインマン博士(R.M.Steinman)が発見した免疫細胞。博士は「樹状細胞とその適応免疫(獲得免疫)系における役割の発見」で2011年のノーベル生理学・医学賞を受賞したが、発表前の9月30日に亡くなられていたことでも話題になった。
【トール様受容体】
トール(toll)はドイツ語で「狂った」の意。ショウジョウバエで見つかった分化に関わる遺伝子で、のちに免疫に関わる遺伝子であることが明らかになると、ヒトにも似たようなタンパク質があるのではということで研究が進んだ。TLRに関する研究によりホフマン博士(仏)とボイトラー博士(米)が、スタインマンと同じく2011年のノーベル生理・医学賞を受賞した。
【インターフェロン】
抗腫瘍効果をもつサイトカイン。イマチニブ登場前の慢性骨髄性白血病や腎細胞がんに使われた。