研究紹介

インタビュー
がん抑制遺伝子p53を制御する新たな分子PICT1を発見

その後、鈴木教授たちは、PTENと結合するPICT1と呼ばれるタンパク質に着目し、PICT1の遺伝子をノックアウトしたマウスを作製した。このマウスに発がん物質を投与したところ、正常なマウスよりもがんが発生しにくいことがわかった。また解析を進めたところ、PICT1はPTENのタンパク質量や活性を変化させるような効果はほとんどないことがわかった。PICT1はPTEN以外のがん抑制遺伝子に関与しているのではないか、と鈴木教授は考えた。

そして研究の結果、PICT1がRPL11とMDM2という2つのタンパク質を介して、p53を制御しているというメカニズムを明らかにした。正常なマウスではPICT1によりp53の作用は低減されているが、PICT1をノックアウトしたマウスではp53が著しく活性化され、がんの増殖が抑制されていたのだ。またPICT1の発現が低下したがんでは圧倒的に予後がよいことも見いだした。この成果はp53の機能を制御する新しい分子としてNature Medicine誌に発表され、注目を集めた。

【PICT1のノックアウトによるp53増加のしくみ】

PICT1は核の中にある核小体に存在する。PICT1はRPL11と結合するので、RPL11は核小体にとどまり、核質にはほとんど出ていかない(模式図左、写真左列)。このとき、核質に分布するp53の機能はMDM2により低減されている。PICT1がノックアウトされると、RPL11は核質へと拡散する(模式図右、写真右列)。RPL11はMDM2の機能を阻害するため、p53は著しく活性化され、がんの増殖が抑制される。