研究紹介

がんゲノムとRNA分子の総合的な解読からがんの謎を解く 柴田 龍弘 がんゲノムを分析することにより、新たな基準でがんが分類できることがわかった。こうした方法は、がん診断や治療法探索に新たな視点を示してくれるものである。今回、最新の第三世代シーケンサーを駆使して、がん細胞中の未知なるRNA分子をも解析に加え、がんのさらなる深い理解を目指す。
がんはゲノムの病気である

がんは、細胞が無制限に増殖する病気である。ゲノムに多くの変異が生じることで、そうした状態が引き起こされる。「がんはゲノムの病気」といわれるゆえんだ。そこで近年、ゲノム配列解読装置(シーケンサー)の性能が著しく向上したことをきっかけに、がんゲノムの解析が国際的にも活発化している。柴田分野長は、こうした研究プロジェクトの日本におけるリーダーの一人であり、国内外の研究を牽引している。

がんゲノムという言葉は、一般にはまだなじみが薄いかもしれないが、文字通り、がん細胞のゲノムのこと。つまり、がんに冒された臓器から細胞を取り出し、その核に含まれるゲノムDNAの配列を調べて得られる塩基配列情報のことである。同じ患者さんの体の他の部分から得た正常なゲノムと比較すると、がんゲノムの特徴がわかってくる。がんゲノムには非常に大量の変異が含まれているのだ。また、変異の規模はさまざまであり、塩基配列1個の変化のように小さなものから、染色体が部分的に失われてしまうような大きなものまで多様だ。

体を構成する体細胞は、実はそのゲノムに常に変異が起きている。正常な細胞であっても、細胞分裂の際のDNAの複製に失敗したり、そのエラーの修復に失敗したりすることがあるため、一定の頻度で変異が生じている(後天的要因の変異)。また、紫外線や化学物質など、変異を特に誘発しやすい要因にさらされることによっても変異を生じる(環境要因による変異)。これらの変異に加え、ゲノムには親から受け継いだ先天的な変異も遺伝的背景として存在する。

【がんゲノムに変異が段階的に蓄積していくイメージ】

最上段の用語は左から、受精卵、出生、幼児、小児、成人、初期クローン増殖、悪性腫瘍、初期浸潤がん、後期浸潤がん、化学療法抵抗性再発。枠内の用語は、○パッセンジャー変異(がん化に貢献しない変異)、☆ドライバー変異、△化学療法抵抗性変異。Reprinted by permission from Macmillan Publishers Ltd: Nature 2009 Apr 9;458(7239):719-24, copyright (2009)

【肝臓がんが進展していくようす】

肝臓がんが進展するに伴って、不均一性を示すようになることを示すCT像。元 国立がんセンター中央病院 高安賢一先生のご厚意による。

がんゲノムには、先天的な変異に加えて、上記のような後天的要因の変異や環境要因による変異が次々と起こっていくのだろうと推測されている。この状況を、「がん細胞も、置かれた環境に適応して生き延びようとするのです。がん細胞が増殖するとき、がんゲノムには次々に変異が起こりますが、生き延びるために不利な変異をもってしまったがん細胞は消えていきます。結果として、がんの発生や進展、さらには抗がん剤耐性の獲得にとって有利な変異をもつがん細胞が残るのです」と柴田分野長は説明する。

長年の遺伝子研究により、がんの原因遺伝子はたくさん見つかってきているが、たった1個の遺伝子の変異でがんが発生するという例は少ない。通常は、多数の変異の蓄積が原因となり、がんが生じていると考えられている。そのため、個々の遺伝子についていくら調べても、がんの診断や治療になかなか結びつきにくいという現状がある。

「がんの研究において大切なことは、がんの発生や進展に荷担するドライバー変異が何かを見きわめることです」と、柴田分野長は説明する。その際に、遺伝子を1つずつ調べるだけでなく、がんゲノム全体を解読して情報学的に解析することで、がんの理解や治療法開発におけるブレイクスルーの発見が行えるのではないかと、柴田分野長は期待している。

柴田 龍弘
柴田 龍弘(しばた たつひろ)
国立がん研究センター研究所 ゲノム研究グループ がんゲノミクス研究分野 分野長

1990年 東京大学医学部卒業
1992年 国立がんセンター研究所病理部リサーチレジデントとして研究を開始
1994年 東京大学大学院 医学系研究科博士課程修了(専攻 病理学)
1995年 米国 カリフォルニア大学アーバイン校にて博士研究員
1998年 国立がんセンターに戻り、研究所病理部室長
2005年 ゲノム構造解析プロジェクトリーダーを兼任
2010年 国立がん研究センター がんゲノミクス研究分野 分野長