研究紹介

細胞老化の二面性 −がん抑制とがん促進− 大谷直子 主任研究員
初期段階ではがん化抑制に働く細胞老化機構だが、生体内で長く生存し蓄積される細胞老化を起こした細胞は、がん化を促進する作用があるという疑いが出てきた。長年、細胞老化の機構を研究してきた大谷研究員は、がん微小環境での細胞老化の機能を解明することが、将来的ながん予防や健康長寿につながると考えている。

がん抑制機構を担う細胞老化

私たちがふだん何気なく使う「老化」という言葉は、加齢により全身の機能が徐々に衰えたり、いろいろな臓器が機能障害を起こしていくことを意味する場合が多い。一方、がん研究所がん生物部の大谷直子主任研究員が研究テーマとする「細胞老化」は、こうした個体の老化ではなく、細胞レベルでおこる不可逆的な増殖停止現象だ。細胞老化により増殖は止まっても、細胞が生きていくのに必要な代謝や機能は保たれており、「老化」という言葉からイメージされるような細胞の機能の衰えではない。
もともと「細胞老化」は今から50年ほど前に発見された現象で、たとえば、正常なヒトの皮膚から細胞を取り出して培養(初代培養)すれば、初めはよく増殖するが、ある一定の回数分裂増殖を繰り返した後、増殖が停止する(分裂寿命)。いったん停止すると、二度と増殖は起こさない。こうした不可逆的な細胞増殖停止が「細胞老化」と呼ばれた。そしてこれが細胞老化の定義ともいえる。

また、初代培養細胞がいったいあと何回分裂可能なのかという分裂回数は細胞を提供した人の年齢と逆相関する。若い人の皮膚から取りだした細胞のほうが、高齢者から取りだした細胞よりも分裂増殖可能な回数は多い。つまりは増殖を停止するまでの時間が長いのだ。こうしたことから(個体老化のメカニズムの全容はまだ解明されていないというが)、細胞老化も個体老化の原因の一つと考えられている。
細胞分裂を繰り返すたびに、ヒト染色体の末端部にあるテロメアはだんだん短縮されていく。テロメアが短くなりすぎるとDNAに傷が入った(DNA損傷)と認識されてしまう。このDNA損傷が、増殖を停めさせるシグナルの一つであることがわかっている。

「実は最近、分裂寿命を迎えなくても、細胞が、がん遺伝子の活性化によりDNA損傷を受けることで急激に細胞増殖を停止させてしまうことがわかってきました(Serranoら下記文献)。そうなると、細胞は以後どんな刺激を受けても増殖することがなく、分裂寿命による細胞老化と同様の不可逆的増殖停止を起こすのです」と大谷研究員は解説する。
本来、正常な細胞であれば、DNAがなんらかの損傷を受けるとそれを修復して正常に戻す機能が備わっている。

「ところが、修復が不可能なほどの強いDNA損傷を細胞が受ける場合、たとえばがん遺伝子の活性化やがん抑制遺伝子の不活性化により細胞が異常に増殖しようとする場合や、フリーラジカルによるDNA損傷など、細胞をがん化させる危険性があるDNA損傷が私たちの体の細胞に生じると、細胞は急速に増殖を停めることで、発がんを防ぎ、生体としての死を免れようとすることがわかってきています」

異常な細胞の増殖を防ぐための生体防御システムとして、細胞老化のほかに「アポトーシス」がある。アポトーシスとは、細胞老化ではとても持ちこたえられないほど強烈なDNA損傷を受けたときに、細胞自らが「死」を選ぶという、遺伝子レベルでプログラムされた細胞死である。

一方、がん細胞の分裂回数は無限であり、細胞老化を起こすことはなく、それこそ生体が生存するかぎり延々と分裂増殖を繰り返していく。つまり、細胞老化(不可逆的増殖停止)もアポトーシス(細胞死)も、がん化するような危険性のある細胞を生体内で増やさないための、実に重要ながん抑制機構だといえる。

文献
Serrano M, Lin A W, McCurrach M E, Beach D, Lowe S W. Oncogenic ras provokes premature cell senescence associated with accumulation of p53 and p16INK4a. Cell 1997; 88: 593-602.

大谷直子 大谷 直子(おおたに なおこ)
公益財団法人がん研究会 がん研究所 がん生物部 主任研究員

1988年3月 京都府立医科大学医学部医学科卒業。同年6月よりJR大阪鉄道病院消化器内科医員。
1990年4月より Harvard Medical School, Massachusetts Eye and Ear Infirmary 研究員。
1995年3月 京都府立医科大学大学院医学研究科博士過程修了(医学博士)、同年4月より京都府立医科大学医学部医学科公衆衛生学教室助手。
1998年4月より京都大学ウイルス研究所がんウイルス部門細胞制御分野研究員。同年12月より Cancer Research UK, Paterson Institute for Cancer Research 研究員。
2003年8月より 徳島大学ゲノム機能研究センター 蛋白情報分野講師、2005年2月より同・助教授(大学院医学研究科担当助教授併任)、2007年4月より同・准教授(大学院医学研究科担当准教授併任)。
2008年1月より 財団法人がん研究会がん研究所 がん生物部主任研究員、2011年4月より 独立行政法人科学技術振興機構・さきがけ研究者を兼任し、現在に至る。

注釈
【分裂寿命】
体細胞の分裂回数の限界を「分裂寿命」という。一部の幹細胞を除くヒトの正常な体細胞には分裂寿命が備わっている。

【テロメア】
ヒトの染色体の末端にある、繰り返し塩基配列。