概要・活動内容

化学療法基盤支援活動

化学療法基盤支援活動 班長 清宮 啓之

公益財団法人がん研究会 がん化学療法センター分子生物治療研究部 部長

本活動は、新規抗がん剤開発を行う研究者に細胞レベルからin silicoまで多彩な活性スクリーニング基盤および分子プロファイリング基盤を提供し、国内での革新的がん治療薬開発の総合的支援を行います。

I. 抗がん剤のシードとなる分子標的阻害物質の探索と評価(化合物評価)

本支援活動では、より有効な抗がん剤の候補となる物質を探索しようとする研究者を支援するために、がん細胞パネルによる評価系(A)を中心に,がんの分子標的と考えられているプロテインキナーゼ,ヒストンデアセチラーゼ,アンドロゲン受容体シグナル,低酸素誘導因子制御,上皮-間葉転換 (EMT) 制御の活性阻害評価系(B)を用意し,無償で化合物評価を行います。

A) がん細胞パネルを用いた新規抗がん剤スクリーニング、プロファイリング(旦)

がん細胞パネルとは、ヒトがん細胞株39系を用いた薬剤感受性試験によって、新規化合物のがん細胞増殖阻害活性を評価すると同時に、インフォマティクスによってその化合物の作用メカニズムないし分子標的の予測を行う化合物評価系である。既知の抗がん剤とは異なるユニークな標的分子・作用点を持つ化合物を選別する方法として優れており、これを用いて新規抗がん物質のスクリーニングおよびプロファイリングの支援を行います。本支援は、(B)で実施する分子標的特異的阻害物質のスクリーニング系と連携し、互いに補完することによって新規化合物の活性を複眼的にとらえ、当該化合物の生物活性についてきわめて質の高い情報を研究者に提供します。

B) 標的分子特異的阻害物質のスクリーニング

化合物の分子標的阻害活性を以下の1)〜5)によって評価します。これらの分子標的は、現時点でがん治療の標的として有望と考えられているものです。
1)プロテインキナーゼ(PK)阻害活性の評価(上原・深澤):PKの異常は増殖・転移などがんの悪性形質の亢進に結びつきます。多くのPK阻害剤が臨床薬となっていますが、PKの多様性からみて新たなPK 阻害剤の開発は重要です。PKの中から特に重要と考えられるもの(EGFR、PDGFR、IGF-1R、c-Met、ALK、RET、TR, Flt-1など)を選定し、これらの組換えタンパク質または細胞発現系を用いて各PKの阻害活性を評価し、阻害剤の開発を支援します。PK阻害活性が認められた化合物については、上記PK群への特異性(PK阻害プロフィール)を明らかにします。
2)クラス選択的ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤の評価(吉田):発がん過程におけるヒストン修飾などエピジェネティクス変化の重要性が明らかになり、HDAC阻害剤の臨床での有用性が示されています。一方、HDACはクラスI、II、III が知られており、現在その選択的阻害剤が求められていることから、各々の代表的な酵素を用いたクラス選択的阻害剤評価系を用い、クラス選択的HDAC阻害剤の開発を支援します。
3)アンドロゲン受容体(AR)シグナル伝達阻害活性の評価(清宮):前立腺がんが急増していますが、その増殖および予後不良再発に関与するARシグナリングの制御は重要です。ARシグナリングを高感度・迅速に評価する系を用いて、その制御化合物の開発を支援します。
4)低酸素誘導因子(HIF)制御活性の評価(掛谷):がんの低酸素適応を促す転写因子HIFの制御は固形がん治療に有効と考えられます。HIF機能を高感度・迅速に評価する系を用いて、HIFを制御する抗がん剤リード化合物の開発を支援します。
5)上皮-間葉転換 (EMT) 制御活性の評価(井本):がん転移や薬剤耐性の機構にEMTの関与が明らかとなってきており、EMTの制御は重要です。LoVo細胞をEGF刺激することによってEMTが誘導できます。この系を用い、EMT制御活性を持つ抗がん剤の開発を支援します。



II. 化合物ライブラリーの構築・整備とその提供(川田・長田)

種々の阻害剤(重要な抗がん剤、キナーゼを含む各種酵素阻害剤、核内レセプター阻害剤など)を体系的に収集し、阻害剤キットを作製すると共に、新規化合物を収集しライブラリーを構築します。また、理化学研究所との連携による化合物ライブラリーを構築します。構築したライブラリーは、希望する研究者に無償で提供します。 これらの阻害剤キット・化合物ライブラリーは、興味あるがん形質の機能分子のスクリーニングや、独自に構築したスクリーニング系のパイロット試験など、さまざまな用途にご利用いただけます。



III. データベース、バイオインフォマティクスによるスクリーニング支援

化学療法基盤支援活動の中核となる情報をデータベース化することにより、インターネット経由で研究者が利用しやすいように提供します。
1)データベース・ウェブシステムの構築(松浦・牛嶋):化療支援活動が提供する支援メニューは、申込みから結果報告まですべてインターネット経由で行い、評価依頼者専用ログイン・サイトから閲覧できるようにします。
2)薬剤の制がん作用と関連する遺伝子発現変化のデータベース化(馬島):抗がん剤・阻害剤で処理したがん細胞に起こる遺伝子発現変化(遺伝子発現シグネチャー)を調べ、データベース化します。その情報はホームページ上で提供しています。
この遺伝子発現シグネチャー情報は、種々のパスウェイ研究を支援するのみならず、臨床検体やがん細胞から得られた体系的ゲノム情報と統合することによりインフォマティクスを活用した抗がん剤開発にも貢献しています。
3)がん分子標的薬開発状況調査(水上):抗がん剤開発に意欲のある研究者に対し、世界の抗がん剤開発状況をわかりやすく伝えるため、抗がん剤・分子標的薬の開発状況を調査し、最新情報を収集・整理し、ホームページ上で情報提供します。



IV. 本支援活動の構成メンバー

メンバー 所属 役割分担
清宮 啓之 公益財団法人がん研究会 がん化学療法センター・部長 化学療法基盤支援活動の総括、アンドロゲン受容体シグナル伝達阻害活性の評価
上原 至雅 岩手医科大学・薬学部・教授 プロテインキナーゼ阻害活性の評価
吉田 稔 国立研究開発法人理化学研究所・吉田化学遺伝学研究室・主任研究員 ヒストンデアセチラーゼ阻害活性の評価
井本 正哉 慶應義塾大学・理工学部・教授 上皮−間葉転換制御活性の評価
深澤 秀輔 国立感染症研究所・真菌部・室長 プロテインキナーゼ阻害活性の評価
掛谷 秀昭 京都大学・大学院薬学研究科・教授 低酸素誘導因子制御活性の評価
旦 慎吾 公益財団法人がん研究会 がん化学療法センター・副部長 システム管理・化合物情報の管理、がん細胞パネルを用いた化合物評価
川田 学 公益財団法人微生物化学研究会・微生物化学研究所沼津支所・支所長 化合物ライブフリーの構築・整備
長田 裕之 国立研究開発法人理化学研究所・環境資源科学研究センター・副センター長 化合物ライブフリーの構築・整備
松浦 正明 帝京大学・大学院公衆衛生学研究科・教授 化療基盤情報の包括的データベース構築・維持
水上 民夫 長浜バイオ大学・バイオサイエンス学部・教授 がん分子標的薬開発状況調査
馬島 哲夫 公益財団法人がん研究会 がん化学療法センター・主任研究員 薬剤の制がん作用と関連する遺伝子発現変化のデータベース化
牛嶋 大 公益財団法人がん研究会 ゲノムセンター・研究員 システム及びデータベース管理

連携研究者

矢守 隆夫 独立行政法人医薬品医療機器総合機構・審査センター長 化学療法基盤支援活動の総括の補佐
冨田 章弘 公益財団法人がん研究会 がん化学療法センター・部長 網羅的遺伝子発現データの解析協力

化学療法基礎支援活動の詳細情報


化学療法基盤支援活動に関するお問い合わせ:
TEL.03-3520-0111
内線5720
cads@jfcr.or.jp